Myokine und Sport: Die Muskelsignalforschung

Über den größten Teil des letzten Jahrhunderts wurde Skelettmuskel als Bewegungsorgan betrachtet. Man kontrahierte ihn, er bewegte eine Gliedmaße, und das war die Geschichte. Die Stoffwechsel- und Hormonaktivität wurde anderswo verortet: Bauchspeicheldrüse, Leber, Schilddrüse, Fettgewebe.

Diese Sichtweise hat sich verändert.

Die konzeptionelle Verschiebung begann im Jahr 2000, als Bente Klarlund Pedersens Gruppe am Centre for Inflammation and Metabolism in Kopenhagen zeigte, dass kontrahierende Muskeln Interleukin-6 (IL-6) in einer von der Sportbelastung abhängigen Weise in den Blutkreislauf abgeben. Bis 2012 hatten Pedersen und Mark Febbraio in Nature Reviews Endocrinology den modernen Rahmen formuliert: Skelettmuskel ist ein sekretorisches Organ. Die von ihm freigesetzten Signalmoleküle heißen Myokine und wirken auf entferntes Gewebe so wie ein klassisches Hormon. Dieser Artikel führt durch die primären Belege, die stärksten randomisierten Daten, die mechanistische Geschichte und was das tatsächlich für das Nachdenken über die eigene Bewegung bedeutet.

Die Forschung: Was die Studien tatsächlich zeigen

Pedersen und Febbraio 2012: Das grundlegende Review

Die am häufigsten zitierte Arbeit in diesem Bereich ist Pedersen und Febbraio (2012), „Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ", veröffentlicht in Nature Reviews Endocrinology. Es handelt sich um ein Review, kein randomisiertes Trial, aber sein Ziel ist es, ein Jahrzehnt Mechanismusforschung in einen kohärenten Rahmen zu integrieren. Die zentrale These: Skelettmuskel exprimiert, produziert und setzt Myokine frei, und diese Myokine vermitteln viele der systemischen Gesundheitsvorteile von Sport.

Drei konkrete Punkte aus dem Review, die die restliche Literatur verankern:

• IL-6 ist das Prototyp-Myokin. Während längerer aerober Belastung kann der IL-6-Plasmaspiegel bis auf das 100-Fache ansteigen. Anders als die chronisch niedriggradige IL-6-Erhöhung (die mit Adipositas und kardiovaskulärem Risiko korreliert) ist das akute muskelstämmige IL-6 transient, muskelstämmig und metabolisch wirksam.
• Muskelstämmiges IL-6 hat metabolische Wirkungen. Es stimuliert die AMPK-vermittelte Fettoxidation und die hepatische Glukoseausgabe während des Sports und hat offenbar nachgelagerte entzündungshemmende Wirkungen, indem es IL-10 und IL-1-Rezeptorantagonist induziert.
• Die Klasse ist größer als ein einzelnes Molekül. Bis 2012 waren mehrere Dutzend Kandidaten-Myokine identifiziert, und das Review prognostizierte, dass die Zahl auf Hunderte ansteigen würde. Das tat sie.

Wedell-Neergaard 2019: Die kausale RCT für IL-6 und viszerales Fett

Reviews schlagen Mechanismen vor. Randomisierte Studien testen sie. Der stärkste kausale Beleg, der muskelstämmiges IL-6 mit einem echten Gesundheitsergebnis verbindet, ist Wedell-Neergaard et al. (2019) in Cell Metabolism. 53 Erwachsene mit abdominaler Adipositas wurden in einem 2x2-faktoriellen Design randomisiert:

• 12 Wochen supervidiertes Ausdauertraining (Radfahren) oder kein Sport, und
• der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab oder Placebo, alle vier Wochen infundiert.

Die viszerale Fettgewebemasse wurde per MRT zu Beginn und nach 12 Wochen gemessen. Der wesentliche Befund:

• Im Placebo-Arm reduzierte Sport viszerales Fett signifikant (etwa 8 Prozent).
• Im Tocilizumab-Arm reduzierte Sport das viszerale Fett nicht. Tatsächlich stieg das viszerale Fett in diesem Arm leicht an.
• Die kardiorespiratorische Fitness verbesserte sich durch Sport unabhängig von Tocilizumab.

Diese doppelte Dissoziation ist bedeutsam. Fitnessgewinne sind IL-6-unabhängig. Viszeraler Fettverlust ist IL-6-abhängig. Das ist der stärkste Humanbeleg dafür, dass ein Myokin eine sport-induzierte Anpassung mechanistisch steuert und nicht nur damit korreliert. Die Studie zeigt auch etwas Wichtiges: Langzeit-IL-6-Blockade (klinisch bei rheumatoider Arthritis eingesetzt) kann einen der spezifischen metabolischen Effekte von Sport abschwächen. Das ist eine reale Wechselwirkung zwischen Medikament und Sport, die aus dieser Studie hervorgegangen ist.

Boström 2012: Irisin und die Bräunung von Fettgewebe

Die berühmteste und umstrittenste Myokin-Geschichte ist Irisin. Boström und Kollegen (2012) in Nature zeigten, dass die muskelspezifische Überexpression von PGC-1α (dem Hauptregulator der mitochondrialen Biogenese) die Expression von FNDC5 antrieb, einem Membranprotein, das gespalten und als Irisin in den Kreislauf freigesetzt wird. Irisin wirkte dann auf subkutanes weißes Fettgewebe, um ein „Bräunungs"-Programm zu induzieren (UCP1-Expression, braun-fettartige Merkmale), was bei Mäusen den Gesamtenergieverbrauch erhöhte und die Glukosehomöostase verbesserte.

Zwei Dinge sind zur Irisin-Literatur wissenswert.

Erstens hat sich der Maus-Mechanismus bestätigt. PGC-1α treibt FNDC5 an, FNDC5 ist durch Sport induzierbar, und es gibt eine echte Muskel-zu-Fettgewebe-Signalachse. Zweitens wurden die quantitativen Humanaussagen des ursprünglichen Papers durch spätere Arbeiten eingeschränkt. Mehrere frühe kommerzielle ELISA-Assays für zirkulierendes Irisin erwiesen sich als unspezifisch, was bedeutet, dass viele „Irisin korreliert mit X"-Papers aus der Mitte der 2010er-Jahre unzuverlässige Zahlen verwendeten. Sorgfältige Massenspektrometrie-Studien bestätigten, dass Irisin beim Menschen zirkuliert, aber in niedrigeren Konzentrationen als die ursprünglichen assay-basierten Berichte nahelegten, und der Bräunungseffekt auf weißes Fettgewebe scheint beim Menschen kleiner zu sein als bei Mäusen. Den Mechanismus kann man als real betrachten. Die Effektgröße beim Menschen ist als unsicher einzustufen.

Wrann 2013: FNDC5, BDNF und die Muskel-Gehirn-Achse

Wer jemals die Aussage gelesen hat, dass „Sport das Gehirn wachsen lässt", findet einen Teil des Mechanismus in dieser Arbeit. Wrann et al. (2013), „Exercise Induces Hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 Pathway", in Cell Metabolism, zeigte, dass Ausdauersport die FNDC5-Expression im Hippocampus selbst erhöht und dass diese FNDC5-Induktion die Expression von Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) antreibt, dem neurotrophen Wachstumsfaktor, der am engsten mit Lernen, Gedächtnis und Stimmung verknüpft ist.

Der demonstrierte Signalweg:

• Ausdauersport erhöht PGC-1α im Muskel (bekannt) und im Hippocampus (neuer Befund).
• PGC-1α mit dem Kofaktor ERRα treibt die FNDC5-Transkription an.
• Die Überexpression von FNDC5 in kultivierten Neuronen erhöht die BDNF-Expression. Die Unterdrückung senkt BDNF.
• Die periphere Gabe von FNDC5 an Mäuse über adenovirale Vektoren erhöhte zirkulierendes Irisin und induzierte hippocampales BDNF sowie andere neuroprotektive Gene.

Dies ist einer von mehreren plausiblen Mechanismen hinter den Auswirkungen von Sport auf Gedächtnis und Stimmung. Er steht neben direkten hippocampalen Blutflusseffekten, der Cortisol-BDNF-Geschichte und der muskelstämmigen Cathepsin-B-Geschichte (ein separates Myokin, das später gezeigt wurde, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und die adulte Neurogenese im Hippocampus zu stimulieren). Die praktischen Implikationen haben wir in unseren Artikeln zu BDNF und Sport und Sport und Angstforschung behandelt.

Severinsen und Pedersen 2020: Die umfassende Synthese

Bis 2020 war das Feld groß genug gewachsen, um ein umfassendes Review zu rechtfertigen. Severinsen und Pedersen (2020) in Endocrine Reviews katalogisierten Hunderte von Kandidaten-Myokinen und ordneten ihre bekannten Wirkungen nach Zielorgan. Der Beitrag des Reviews ist kein einzelnes neues Experiment, sondern eine Taxonomie: welche Myokine auf Gehirn, Fettgewebe, Knochen, Leber, Darm, Gefäße, Haut und Muskel selbst wirken. Die Dimension überrascht die meisten Leser. Das Muskelsekretom ist nicht eine Handvoll Signale. Es ist ein dichtes Kommunikationssystem.

Chow 2022: Der Blick auf Exerkine

Die jüngste konzeptionelle Verschiebung ist der Übergang von „Myokinen" (muskelspezifisch) zu „Exerkinen" (jedes Gewebe, jedes sport-ausgelöstes Signal). Chow, Gerszten, Taylor und Kollegen (2022) in Nature Reviews Endocrinology definierten Exerkine als Signalmoleküle, die als Reaktion auf akute oder chronische körperliche Belastung aus Muskel (Myokine), Herz (Kardiokine), Leber (Hepatokine), weißem und braunem Fettgewebe (Adipokine und Baptokine) sowie Neuronen (Neurokine) freigesetzt werden. Ihr Review argumentiert, dass die systemischen Wirkungen des Sports am besten als Organ-übergreifendes Signalereignis verstanden werden, nicht als reines Muskel-Ereignis. Laktat, historisch als metabolisches Abfallprodukt betrachtet, ist eines der interessanten Beispiele. Ein Artikel aus dem Jahr 2022 in Nature Reviews Endocrinology argumentierte, dass Laktat heute als wichtiges Myokin und Exerkin in eigenem Recht zu betrachten ist, mit direkten Signalfunktionen, die weit über die Rolle als Brennstoff hinausgehen.

Warum das für dein Training wichtig ist

Der Grund, warum diese Literatur für das Training relevant ist, liegt nicht darin, dass man einzelnen Molekülen nachjagen sollte. Irisin kann man nicht zu Hause dosieren. IL-6 ist kein Supplement. Das Fazit ist systemischer Natur.

Jedes Mal, wenn du Muskeln bei einer bedeutsamen Intensität kontrahierst, führst du ein Signalprogramm aus, das Gehirn, Fett, Leber, Knochen und Immunsystem berührt. Das ist der Grund, warum die Gesundheitseffekte von Sport bei so unterschiedlichen Erkrankungen skalieren. Depression, Insulinresistenz, Sarkopenie, einige Krebsarten, Demenz, Herz-Kreislauf-Erkrankungen. All diese teilen ein Merkmal: Kontrahierender Muskel produziert Signale, auf die der Krankheitsprozess reagiert.

Drei praktische Schlussfolgerungen ergeben sich daraus.

Erstens ist die Häufigkeit der Kontraktion genauso wichtig wie die Intensität einer einzelnen Einheit. Eine einzelne lange Trainingseinheit setzt einen Schub von Myokinen frei, dann setzt sich alles zurück. Konsistente Kontraktion über die Woche produziert ein chronisches Signalumfeld. Das ist einer der mechanistischen Gründe, warum Forschung zu Bewegungssnacks (kurze Aktivitätsphasen über den Tag verteilt) metabolische und kognitive Vorteile zeigt, die in keinem Verhältnis zur investierten Gesamtzeit stehen. Wir behandeln die Epidemiologie in unserem Artikel zu Bewegungssnacks und Krebsrisiko.

Zweitens zählen Ausdauer- und Krafttraining gleichermaßen. IL-6 steigt stark bei längerer aerober Belastung und bei intensivem Krafttraining. Irisin/FNDC5 steigt bei Ausdauer- und Krafttraining. Cathepsin B (das Muskel-Gehirn-Myokin) steigt beim Laufen beim Menschen. Die Severinsen-und-Pedersen-Synthese katalogisiert Myokin-Reaktionen über Trainingsformen und hebt keine einzige Trainingsart als zwingend erforderlich hervor. Wer gerne Rad fährt, fährt Rad. Wer lieber Krafttraining macht, hebt. Wer beides mag, macht beides. Was man nicht tun kann, ist sitzend zu bleiben und dieselbe Signalgebung zu erhalten.

Drittens muss die Intensität nicht extrem sein. Zügiges Gehen, Widerstandsband-Zirkel, Körpergewichts-Krafteinheiten, Yoga-Flows mit echten Kraftelementen und entspanntes Radfahren beanspruchen Muskelkontraktion intensiv genug, um Myokine freizusetzen. Extreme Intensität setzt mehr frei, aber bei moderaten Intensitäten, die die meisten Menschen langfristig aufrechterhalten können, erhält man einen großen Teil des Nutzens.

Wie Myokine in der Praxis wirken

Um das konkret zu machen: Was passiert tatsächlich im Körper während eines einzelnen 30-minütigen Trainings?

Man beginnt mit dem Aufwärmen. Die Kontraktion beginnt, und innerhalb von Minuten wird IL-6-mRNA im arbeitenden Muskel hochreguliert. Während des Trainings wird IL-6-Protein ins Blut freigesetzt. Wenn die Einheit lang genug ist, steigt der Plasma-IL-6 deutlich an. Die Leber erhöht daraufhin die Glukoseausgabe. Die Fettoxidation im Muskel steigt. Nachgelagert induziert IL-6 IL-10 und IL-1-Rezeptorantagonist, beides entzündungshemmend. Das ist der Grund, warum der akute entzündlich wirkende IL-6-Anstieg durch Sport metabolisch anders ist als die chronisch niedriggradige IL-6-Erhöhung bei Adipositas. Gleiches Molekül, andere Biologie.

Gleichzeitig steigt die FNDC5-Expression im arbeitenden Muskel. Ein Teil des FNDC5 wird gespalten und als Irisin freigesetzt. Es zirkuliert. Im Hippocampus treibt PGC-1α zusammen mit ERRα die FNDC5-Expression dort ebenfalls an, was BDNF auslöst. Muskelstämmiges Cathepsin B gelangt in den Kreislauf und überwindet die Blut-Hirn-Schranke, was separat zur hippocampalen Signalgebung beiträgt.

Gleichzeitig setzt der Muskel Decorin frei (das Myostatin unterdrückt und so das Muskelwachstum ermöglicht), Fractalkine (das die Funktion der pankreatischen Betazellen verbessert), Musculin (das auf Knochen und Herz wirkt) und BDNF selbst (das lokal als autokrines Signal für das Muskelwachstum wirkt). Das ist keine Spekulation. Jedes davon ist im Severinsen-und-Pedersen-Review und der Chow-Exerkine-Synthese mit primären Trial- oder präklinischen Zitaten dokumentiert.

Das Training endet. Die meisten Myokin-Spiegel kehren innerhalb von Stunden zum Ausgangswert zurück. Die nachgelagerten Effekte (Transkriptionsänderungen, Rezeptorsensitivitätsverschiebungen, Gewebeumbau) entfalten sich jedoch über Tage und Wochen. Wer regelmäßig trainiert, führt dieses Signalprogramm oft genug aus, dass seine kumulativen nachgelagerten Effekte zum neuen Ausgangszustand werden.

Häufige Missverständnisse

Missverständnis 1: „Myokine erklären alles darüber, warum Sport wirkt."

Nicht ganz. Myokine sind eine wichtige Schicht. Es gibt andere: direkte mechanische Belastungseffekte auf Knochen, Sehnen und Knorpel, die tatsächliche Kraft durch das Gewebe erfordern; direkte Blutflusseffekte auf das Gehirn; direkte Effekte auf den Tonus des autonomen Nervensystems; direkte Effekte auf das Mikrobiom. Das Chow-Exerkine-Review ist vorsichtig dabei. Es argumentiert, dass Myokine und andere Exerkine ein großer Teil der mechanistischen Geschichte sind, nicht die gesamte Geschichte. „Sport wirkt durch Myokine" sollte als Einsicht, nicht als Slogan behandelt werden.

Missverständnis 2: „Man braucht spezielles Hochintensitätstraining, um die Myokin-Freisetzung auszulösen."

Höhere Intensität produziert im akuten Setting größere IL-6-Reaktionen. Aber Myokine werden über einen breiten Intensitätsbereich freigesetzt, und Konsistenz ist ein stärkerer Prädiktor für langfristige Ergebnisse als die Spitzenintensität einer einzelnen Einheit. Die Wedell-Neergaard-Studie verwendete Radfahren bei moderater Intensität (etwa 60 bis 75 Prozent der maximalen Herzfrequenz) für 12 Wochen, und der daraus resultierende viszerale Fettverlust war IL-6-vermittelt. Man muss nicht an seine absolute Grenze gehen. Man muss sich regelmäßig bei einer Intensität bewegen, die den Muskel bedeutsam kontrahiert.

Missverständnis 3: „Irisin ist ein Gewichtsabnahme-Hormon."

Die Wellness-Welt ist der Forschung hier vorausgeeilt. Bei Mäusen hat Irisin bemerkenswerte Effekte auf die braun-fettartige Aktivierung des Fettgewebes. Beim Menschen scheint die Effektgröße auf die Bräunung von Fettgewebe kleiner zu sein, die Assays, die in der Korrelationswelle der Mitte der 2010er-Jahre verwendet wurden, waren fehlerhaft, und Irisin hat sich nicht in eine funktionierende Gewichtsabnahme-Therapie übersetzt. Die mechanistische Geschichte ist real. Die Vereinfachung „Irisin ist der Grund, warum Sport Fett verbrennt" ist nicht belegt. Gewichtsabnahme durch Sport ist ein Mehrfachsignal-, Mehrorgan-, Mehrwochenprozess. Irisin ist ein Teil davon, nicht der Motor.

Was die Forschung für die Zukunft nahelegt

Das letzte Jahrzehnt der Myokin-Forschung hat drei Dinge getan.

Es hat Skelettmuskel als aktives endokrines Organ neu gerahmt, nicht als passiven Bewegungseffektor. Dieser Rahmen hat bereits verändert, wie Sarkopenie, Muskelmasse und metabolische Erkrankungen zwischen Organen untersucht werden. Die alte Sichtweise war, dass mehr Muskelmasse hauptsächlich den Grundumsatz erhöht. Die neue Sichtweise ist, dass Muskelmasse auch eine Signalkapazität ist. 20 Kilogramm Muskelmasse im späteren Leben zu verlieren bedeutet, 20 Kilogramm hormonfreisetzendes Gewebe zu verlieren, das mit dem Gehirn kommuniziert hat.

Es hat uns mechanistisch befriedigende Erklärungen für Effekte gegeben, die früher nur korrelationally beschrieben wurden. Sport reduziert das Depressionsrisiko. Warum? Ein Teil des Mechanismus verläuft über PGC-1α zu FNDC5 zu hippocampalem BDNF, plus muskelstämmiges Cathepsin B, plus die nachgelagerten entzündungshemmenden Wirkungen von IL-6. Sport verbessert die Insulinsensitivität. Ein Teil des Mechanismus verläuft über IL-6-Signalgebung auf Leber und Fettgewebe, plus Laktat als interorganes Substrat und Signal, plus direkten muskulären GLUT4-Umbau. Sport reduziert viszerales Fett. Ein Teil des Mechanismus erfordert laut Wedell-Neergaard IL-6-Signalgebung.

Und es hat praktische Reibungspunkte aufgedeckt. Chronische entzündungshemmende Medikamente, die die Zytokinsignalgebung blockieren (Tocilizumab bei rheumatoider Arthritis, IL-1-Blocker bei bestimmten Erkrankungen), können einige Myokin-vermittelte Vorteile des Sports abschwächen. Das ist wissenswert, wenn man selbst oder ein Familienmitglied eine solche Therapie erhält. Es bedeutet nicht, das Medikament abzusetzen, und es bedeutet nicht, mit dem Sport aufzuhören. Es bedeutet, dass die Wechselwirkung existiert und messbar ist.

Was dem Feld noch fehlt: zuverlässige, standardisierte Humanassays für viele Myokine, direkte Therapeutika, die die Mausdaten in menschliche Behandlungen übersetzen würden, und ein vollständiges Verständnis davon, welche Kombinationen aus Trainingsform, Intensität und Dauer welche Myokin-Reaktionen bei welchen Bevölkerungsgruppen maximieren. Das sind offene Fragen, an denen gerade gearbeitet wird. Was man mit dem aktuellen Wissensstand tun kann, ist eindeutig. Oft bewegen, auf eine Art und Weise, die echte Muskelkontraktion erfordert. Die Signalgebung erledigt den Rest.

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Die meisten Fitness-Apps sind um eine einzige Modalität (nur Kraft, nur Cardio, nur Yoga) oder eine einzige Intensitätsstufe aufgebaut. Die Myokin-Forschung spricht dagegen. Was zählt, ist regelmäßige, abwechslungsreiche Muskelkontraktion über die Woche, kein einzelnes perfektes Protokoll.

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Wer die umfassendere Forschung dazu sehen möchte, wie Konsistenz (nicht Intensität) echte Gesundheitsergebnisse antreibt, findet im Leitfaden zu Konsistenz statt Intensität die epidemiologische Seite. Zu den krafttraining-spezifischen Gesundheitsergebnisdaten deckt unser Artikel zu Krafttraining und Sterblichkeit die großen Kohortenevidenz ab.

Quellen

1. Pedersen BK, Febbraio MA. „Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ." Nature Reviews Endocrinology. 2012;8(8):457-465. doi:10.1038/nrendo.2012.49 (PMID 22473333).
2. Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. „A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis." Nature. 2012;481(7382):463-468. doi:10.1038/nature10777 (PMID 22237023).
3. Wrann CD, White JP, Salogiannnis J, et al. „Exercise Induces Hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 Pathway." Cell Metabolism. 2013;18(5):649-659. doi:10.1016/j.cmet.2013.09.008 (PMID 24120943).
4. Wedell-Neergaard AS, Lehrskov LL, Christensen RH, et al. „Exercise-Induced Changes in Visceral Adipose Tissue Mass Are Regulated by IL-6 Signaling: A Randomized Controlled Trial." Cell Metabolism. 2019;29(4):844-855.e3. doi:10.1016/j.cmet.2018.12.007 (PMID 30595477).
5. Severinsen MCK, Pedersen BK. „Muscle-Organ Crosstalk: The Emerging Roles of Myokines." Endocrine Reviews. 2020;41(4):594-609. doi:10.1210/endrev/bnaa016 (PMID 32393961).
6. Chow LS, Gerszten RE, Taylor JM, et al. „Exerkines in health, resilience and disease." Nature Reviews Endocrinology. 2022;18(5):273-289. doi:10.1038/s41574-022-00641-2 (PMID 35304603).